A Scaffold p62 Regula a Ativação do NF-κB Induzida pelo Fator de Crescimento Nervoso Influenciando a Poliquitinação de TRAF6

O Sequestossomo 1/p62 é uma proteína de suporte com vários módulos de interação que incluem um domínio de dimerização PB1, um local de ligação para TRAF6 (fator associado ao receptor de fator de necrose tumoral 6) e um domínio de associação ao ubiquitina (UBA). Aqui, relatamos que o p62 atua facilitando a poliquitinação K63 de TRAF6 e, assim, media a ativação da via NF-kappaB induzida pelo fator de crescimento nervoso. No cérebro de camundongos knock-out para p62, não recuperamos TRAF6 poliquitinado. O domínio UBA se liga a cadeias de poliquitina e a deleção do domínio p62-UBA ou mutação de F406V no bolso de ligação de ubiquitina do domínio UBA aboliu a poliquitinação de TRAF6. Da mesma forma, a deleção do domínio de dimerização N-terminal do p62 ou do local de ligação de TRAF6 teve efeitos similares tanto na poliquitinação quanto na oligomerização de TRAF6. O tratamento das células PC12 com fator de crescimento nervoso induziu a poliquitinação de TRAF6 juntamente com a formação de um complexo sinal p62-TRAF6-IKKbeta-PKC iota, enquanto a inibição da interação p62/TRAF6 teve um efeito oposto. Esses resultados fornecem evidências para um mecanismo pelo qual o p62 serve para regular a via NF-kappaB.