Introdução de RNA Mensageiro In Vivo no Sistema Nervoso Central Usando Nanomicela Políplex

A introdução de RNA mensageiro (mRNA) é uma abordagem promissora para produzir proteínas terapêuticas e peptídeos sem qualquer risco de mutagênese de inserção no genoma do hospedeiro. No entanto, é difícil introduzir mRNA in vivo principalmente devido à instabilidade do mRNA em condições fisiológicas e sua forte imunogenicidade através do reconhecimento pelos receptores tipo Toll (TLRs). Utilizamos um transportador novel baseado na auto-organização de um copólímero bloco de poliaminoácido de polietileno glicol (PEG), a nanomicela políplex, para administrar mRNA no sistema nervoso central (SNC). A nanomicela com 50 nm de diâmetro possui uma estrutura de núcleo-casca com um núcleo interno contendo mRNA cercado por uma camada de PEG, proporcionando alta estabilidade e propriedades furtivas à nanomicela. Os poliaminoácidos funcionais que possuem a capacidade de desestabilização de membrana responsiva ao pH permitem uma fuga lisossomal suave da nanomicela para o citoplasma. Após a introdução no SNC, a nanomicela forneceu com sucesso a expressão sustentada de proteínas no líquido cefalorraquidiano por quase uma semana. As respostas imunológicas após a administração de mRNA no SNC foram efetivamente suprimidas pelo uso da nanomicela em comparação com a introdução de mRNA nu. Análises in vitro usando células HEK293 específicas para TLR confirmaram que a inclusão da nanomicela impediu o reconhecimento do mRNA pelos TLRs. Assim, a nanomicela políplex é um sistema promissor que resolveu simultaneamente os dois principais problemas da introdução de mRNA in vivo, a instabilidade e a imunogenicidade, abrindo a porta para várias novas estratégias terapêuticas usando mRNA.