PD-L1 solúvel como biomarcador em melanoma maligno tratado com bloqueio de checkpoint

O bloqueio da via que inclui o ligante de morte programada 1 (PD-L1) e seu receptor, a proteína de morte celular programada 1 (PD-1), tem produzido benefícios clínicos em pacientes com uma variedade de cânceres. Níveis elevados de PD-L1 solúvel (sPD-L1) têm sido associados a um pior prognóstico em carcinoma de células renais e mieloma múltiplo. No entanto, os papéis regulatórios e a função do sPD-L1, especialmente em conexão com o tratamento de bloqueio de checkpoint imunológico, não são totalmente compreendidos. Identificamos quatro variantes de splicing de PD-L1 em células de melanoma, e todas elas são secretadas. A secreção de sPD-L1 resultou de atividades de splicing alternativo, indução de citocinas, estresse celular, lesão celular e morte celular em células de melanoma. Os níveis de sPD-L1 antes do tratamento estavam elevados no soro de pacientes com melanoma em estágio IV em comparação com doadores saudáveis. Altos níveis de sPD-L1 antes do tratamento estavam associados a uma maior probabilidade de doença progressiva em pacientes tratados com bloqueio de CTLA-4 ou PD-1. Embora as mudanças no sPD-L1 circulante logo após o tratamento não possam distinguir respondedores daqueles com doença progressiva, após cinco meses de tratamento com bloqueio de CTLA-4 ou PD-1, pacientes que tinham sPD-L1 circulante aumentado tinham maior probabilidade de desenvolver uma resposta parcial. A indução de sPD-L1 foi associada a um aumento de citocinas circulantes após bloqueio de CTLA-4, mas não após bloqueio de PD-1. O sPD-L1 circulante é um biomarcador prognóstico que pode prever desfechos para subgrupos de pacientes recebendo inibidores de checkpoint. Cancer Immunol Res; 5(6); 480-92. ©2017 AACR.