Indução de apoptose em células cancerígenas por α‐tocoferol succinato: vias moleculares e requisitos estruturais

O análogo da vitamina E, o α-tocoferol succinato (α-TOS), pode induzir apoptose. Mostramos que a atividade proapoptótica do α-TOS em linhagens celulares hematopoiéticas e cancerosas envolve a inibição da proteína quinase C (PKC), uma vez que o acetato de miristato de fosforil não conseguiu prevenir a apoptose desencadeada pelo α-TOS. Efetores mais seletivos indicaram que o α-TOS reduziu a atividade do isoforma PKCalpha aumentando a atividade da fosfatase 2A (PP2A). O papel da inibição da PKCalpha na apoptose induzida pelo α-TOS foi confirmado usando oligonucleotídeos antisense ou superexpressão da PKCalpha. Mutações gain- ou loss-of-function do bcl-2 implicaram modulação da atividade do bcl-2 pela PKC/PP2A como um alvo mitocondrial dos sinais proapoptóticos induzidos pelo α-TOS. Análogos estruturais revelaram que tanto as moidades de α-tocoferol quanto de succinato são necessárias para maximizar esses efeitos. Em camundongos com xenotransplantes de câncer de cólon, o α-TOS suprimiu o crescimento tumoral em 80%. Isso exemplifica a morte de células cancerígenas por um composto farmacologicamente relevante sem efeitos colaterais conhecidos.