Efeitos da metformina e de outros biguanídios na fosforilação oxidativa em mitocôndrias

A biguanida metformina é amplamente prescrita para diabetes tipo II e possui atividade antineoplásica em modelos laboratoriais. Apesar das evidências que indicam que a inibição do complexo respiratório mitocondrial I pela metformina é a principal causa de suas ações específicas de linhagem celular e efeitos terapêuticos, as interações moleculares entre a metformina e o complexo I permanecem não caracterizadas. No presente artigo, descrevemos os efeitos de cinco biguanídios farmacologicamente relevantes na fosforilação oxidativa em mitocôndrias de mamíferos. Relatamos que os biguanídios inibem o complexo I ao inibir a redução de ubiquinona (mas não de forma competitiva) e, independentemente, estimulam a produção de espécies reativas de oxigênio pelo flavina do complexo I. Os biguanídios também inibem a ATP sintase mitocondrial, e dois deles inibem apenas a hidrólise de ATP, não a síntese. Assim, identificamos os biguanídios como uma nova classe de inibidores do complexo I e da ATP sintase. Ao comparar os efeitos dos biguanídios em complexo I isolado e em células cultivadas, distinguimos três biguanídios anti-diabéticos e potencialmente antineoplásicos (metformina, buformina e fenformina) de dois biguanídios antimaláricos (cicloqunil e proguanil): os primeiros são acumulados nas mitocôndrias de mamíferos e afetam a fosforilação oxidativa, enquanto os últimos são excluídos, atuando apenas no parasita. Nossos insights mecanísticos e farmacocinéticos são relevantes para entender e desenvolver o papel dos biguanídios em novas e existentes aplicações terapêuticas, incluindo câncer, diabetes e malária.