A demetilase m6A mRNA FTO regula a tumorigenicidade do melanoma e a resposta ao bloqueio anti-PD-1

O melanoma é um dos cânceres mais letais e resistentes a tratamentos. Aqui, mostramos que a desmetilação de mRNA N6-metiladenosina (m6A) pelo proteína associada à massa gorda e obesidade (FTO) aumenta o crescimento do melanoma e diminui a resposta à imunoterapia de bloqueio anti-PD-1. O nível de FTO está aumentado em melanomas humanos e intensifica a tumorigenese do melanoma em camundongos. FTO é induzido pelo estresse de fome metabólica através da autofagia e da via NF-κB. A redução de FTO aumenta a metilação m6A em genes críticos intrínsecos ao melanoma protumorigênico, incluindo PD-1 (PDCD1), CXCR4 e SOX10, levando a um aumento da degradação do RNA através do leitor m6A YTHDF2. A redução de FTO sensibiliza as células do melanoma ao interferon gama (IFNγ) e torna o melanoma mais sensível ao tratamento anti-PD-1 em camundongos, dependendo da imunidade adaptativa. Nossas descobertas demonstram um papel crucial de FTO como uma desmetilase m6A na promoção da tumorigenese do melanoma e resistência ao anti-PD-1, e sugerem que a combinação de inibição de FTO com bloqueio anti-PD-1 pode reduzir a resistência à imunoterapia no melanoma.