Variação genética comum no locos IL1RL1 regula a sinalização IL-33/ST2

A supressão da tumorigenicidade 2/IL-33 (via ST2/IL-33) tem sido implicada em várias doenças imunes e inflamatórias. O ST2 é produzido como 2 isoformas. A isoforma ligada à membrana (ST2L) induz uma resposta imunológica quando ligada ao seu ligante, IL-33. A outra isoforma é uma proteína solúvel (sST2) que se pensa ser um receptor isca para a sinalização de IL-33. Níveis elevados de sST2 no soro estão associados a um aumento do risco para doenças cardiovasculares. Nós investigamos os determinantes das concentrações plasmáticas de sST2 em 2.991 participantes da Coorte Framingham Offspring. Embora fatores clínicos e ambientais explicassem algumas variações nos níveis de sST2, grande parte da variação na produção de sST2 foi impulsionada por fatores genéticos. Em um estudo de associação genômica ampla (GWAS), múltiplos SNPs dentro de IL1RL1 (o gene que codifica o ST2) demonstraram associações com as concentrações de sST2. Cinco variantes missense de IL1RL1 correlacionaram-se com níveis mais altos de sST2 no GWAS e estavam mapeadas para o domínio intracelular do ST2, que está ausente em sST2. Em um modelo de cultura celular, variantes missense de IL1RL1 aumentaram a expressão de sST2 ao induzir a expressão de IL-33 e melhorar a responsividade a IL-33 (via ST2L). Nossos dados sugerem que a variação genética em IL1RL1 pode resultar em níveis aumentados de sST2 e alterar a sinalização imunológica e inflamatória através da via ST2/IL-33.