A O-GlcNAcilação da PGK1 coordena a glicólise e o ciclo do TCA para promover o crescimento tumoral

Muitas células cancerosas exibem uma glicólise aumentada e um metabolismo mitocondrial suprimido. Esse fenômeno, conhecido como efeito Warburg, é crítico para o desenvolvimento tumoral. No entanto, como as células cancerosas coordenam o metabolismo da glicose através da glicólise e do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) mitocondrial é amplamente desconhecido. Demonstramos aqui que a quinase de fosfoglicerato 1 (PGK1), a primeira enzima produtora de ATP na glicólise, é modificada de forma reversível e dinâmica com N-acetilglucosamina ligada por O (O-GlcNAc) na treonina 255 (T255). A O-GlcNAcilação ativa a atividade da PGK1 para aumentar a produção de lactato e, simultaneamente, induz a translocação da PGK1 para as mitocôndrias. Dentro das mitocôndrias, a PGK1 atua como uma quinase para inibir o complexo da piruvato desidrogenase (PDH) para reduzir a fosforilação oxidativa. Bloquear a O-GlcNAcilação da PGK1 em T255 diminui a proliferação de células cancerosas colorretais, suprime a glicólise, melhora o ciclo do TCA e inibe o crescimento tumoral em modelos de xenotransplante. Além disso, os níveis de O-GlcNAcilação da PGK1 estão elevados em cânceres colorretais humanos. Este estudo destaca a O-GlcNAcilação como um sinal importante para coordenar a glicólise e o ciclo do TCA para promover a tumorigenese.