A estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 fornece uma base para o design de inibidores melhorados de α-cetoamida

A pandemia da doença por coronavírus 2019 (COVID-19) causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) é uma emergência de saúde global. Um alvo de fármaco atraente entre os coronavírus é a principal protease (Mpro, também chamada de 3CLpro) devido ao seu papel essencial no processamento das poliproteínas que são traduzidas do RNA viral. Relatamos as estruturas de raios-X do Mpro do SARS-CoV-2 não ligado e seu complexo com um inibidor de α-cetoamida. Este foi derivado de um inibidor projetado anteriormente, mas com a ligação amida P3-P2 incorporada em um anel de piridona para aumentar a meia-vida do composto no plasma. Com base na estrutura não ligada, desenvolvemos o composto líder em um inibidor potente do Mpro do SARS-CoV-2. A caracterização farmacocinética do inibidor otimizado revela um tropismo pulmonar pronunciado e adequação para administração pela via inalatória.