Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos Regulam a Translocação de HMGB1 e a Polarização M1 de Células de Kupffer Durante a Rejeição Aguda de Transplante Hepático

As armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) desempenham papéis importantes na lesão por isquemia/reperfusão hepática (IRI) e nas respostas imunes induzidas pela rejeição aguda (AR) à inflamação. Após o transplante de fígado, HMGB1, um mediador inflamatório, contribui para o desenvolvimento de AR. Embora estudos tenham encontrado que HMGB1 pode promover a formação de NETs, a correlação entre NETs e HMGB1 no desenvolvimento de AR após o transplante de fígado não foi elucidada. Neste estudo, os níveis séricos de NETs foram significativamente elevados em pacientes após o transplante de fígado. Além disso, encontramos que os níveis circulantes de NETs estavam negativamente correlacionados com a função hepática. Além disso, o transplante de fígado e o aumento do HMGB1 extracelular promoveram a formação de NETs. A via de sinalização HMGB1/TLR-4/MAPK, que é iniciada pelo HMGB1, participa dos processos de NET. Além disso, no fígado, as células de Kupffer foram encontradas como as principais células secretoras de HMGB1. As NETs induziram a polarização M1 das células de Kupffer e diminuíram a translocação intracelular de HMGB1 ao inibir DNase-1. Adicionalmente, o co-tratamento com TAK-242 (um inibidor de TLR-4) e rapamicina aliviou de forma mais eficaz os efeitos prejudiciais da AR após o transplante de fígado do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.