Key points are not available for this paper at this time.
A ampla gama de respostas biológicas provocadas pelo fator de crescimento transformador-beta (TGF-beta) em vários tipos de tecidos e células é principalmente determinada pelo nível de expressão e atividade das proteínas efetoras Smad2 e Smad3. Não se compreende completamente como as propriedades basais da Smad3 são reguladas, embora esta molécula esteja em complexo com muitas outras proteínas em estado estacionário. Aqui mostramos que a Smad3 não ativada, mas não a Smad2, sofre degradação dependente de proteassoma devido à ação conjunta da proteína de estrutura Axin e sua quinase associada, quinase de glicogênio 3-beta (GSK3-beta). Smad3 interage fisicamente com Axin e GSK3-beta somente na ausência de TGF-beta. A redução na expressão ou atividade de Axin/GSK3-beta leva ao aumento da estabilidade e atividade transcricional da Smad3 sem afetar os receptores de TGF-beta ou a Smad2, enquanto a superexpressão dessas proteínas promove a degradação basal da Smad3 e dessensibiliza as células ao TGF-beta. Mecanicamente, Axin facilita a fosforilação mediada pela GSK3-beta da Smad3 no Thr66, que desencadeia a ubiquitinação e degradação da Smad3. Osmutantes Thr66 da Smad3 apresentam estabilidade proteica alterada e, portanto, atividade transcricional. Esses resultados indicam que a estabilidade em estado estacionário da Smad3 é um determinante importante da sensibilidade celular ao TGF-beta e sugerem uma nova função do complexo Axin/GSK3-beta na modulação de processos críticos regulados por TGF-beta/Smad3 durante o desenvolvimento e progressão tumoral.
Guo et al. (Ter,) estudaram esta questão.
Synapse has enriched 5 closely related papers on similar clinical questions. Consider them for comparative context: