Um degragador de proteínas da família BET provoca senólise ao alvo NHEJ e autofagia em células senescentes

Embora a senescência celular atue principalmente como um mecanismo de supressão tumoral, o acúmulo de células senescentes in vivo acaba exercendo efeitos colaterais deletérios por meio da secreção de fatores inflamatórios/promotores de tumor. Assim, o desenvolvimento de novos medicamentos que causam a eliminação específica de células senescentes, denominada senólise, é esperado. Aqui, por meio de uma triagem de alto rendimento sem viés de compostos químicos e uma análise biofuncional, identificamos o degragador de proteínas da família BET (BETd) como um promissor medicamento senolítico. O BETd provoca senólise por meio de duas vias independentes, mas integradas; a atenuação da união de extremidades não homólogas (NHEJ) e a up-regulação da expressão gênica autofágica. O tratamento com BETd elimina células estelares hepáticas senescentes em fígados de camundongos obesos, acompanhado pela redução do desenvolvimento de câncer hepático. Além disso, a eliminação de células senescentes induzidas por quimioterapia pelo BETd aumenta a eficácia da quimioterapia contra tumores xenoinjertos em camundongos imunocomprometidos. Esses resultados revelam a vulnerabilidade das células senescentes e abrem possibilidades para seu controle.