Mecanismos da dediferenciação de células β no diabetes: descobertas recentes e direções futuras de pesquisa

Como todas as células de um organismo, as células β pancreáticas se originam de células-tronco embrionárias através de um complexo processo celular denominado diferenciação. A diferenciação envolve a ativação/repressão coordenada e rigorosamente controlada de efetores e grupos gênicos específicos de maneira dependente do tempo, resultando em características celulares morfológicas e funcionais particulares. Curiosamente, a diferenciação celular não é um processo unidirecional. De fato, evidências crescentes sugerem que, sob certas condições, células β maduras podem perder, em diversos graus, seu fenótipo diferenciado e identidade celular, regredindo a um estado menos diferenciado ou semelhante a um precursor. Esse conceito é denominado dediferenciação e foi proposto, além da morte celular, como um fator contribuinte para a perda da massa funcional de células β no diabetes. A dediferenciação de células β envolve: (1) a downregulação de genes enriquecidos em células β, incluindo fatores de transcrição-chave, insulina, genes do metabolismo da glicose, genes de processamento de proteínas e da via secretora; (2) a upregulação concomitante de genes suprimidos ou expressos em níveis muito baixos em células β normais, os genes proibidos das células β; e (3) a provável upregulação de genes de células progenitoras. Essas alterações levam à reconfiguração fenotípica das células β e, em última análise, à secreção defeituosa de insulina. Embora o papel principal da glucotoxicidade na dediferenciação de células β esteja bem estabelecido, os mecanismos precisos envolvidos ainda estão sob investigação. Esta revisão destaca os mecanismos moleculares identificados implicados na dediferenciação de células β, incluindo estresse oxidativo, estresse do retículo endoplasmático (RE), inflamação e hipóxia. Discute o papel de Foxo1, Myc e das proteínas inibidoras da diferenciação e ressalta o papel emergente dos RNAs não codificantes. Finalmente, propõe uma nova hipótese da dediferenciação de células β como um mecanismo adaptativo potencial para escapar da morte celular em condições de estresse.