Efeito de uma dieta cetogênica na esteatose hepática e no metabolismo mitocondrial hepático na doença hepática gordurosa não alcoólica

A perda de peso por meio de uma dieta cetogênica (DC) ganhou popularidade na gestão da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). A DC reverte rapidamente a DHGNA e a resistência à insulina, apesar do aumento das concentrações circulantes de ácidos graxos não esterificados (AGNE), o principal substrato para a síntese de triglicerídeos intra-hepáticos (TGIH). Para explorar o mecanismo subjacente, quantificamos os fluxos mitocondriais hepáticos e seus reguladores em humanos usando análise de traçadores isotopômeros posicionais por NMR. Dez sujeitos com sobrepeso/obesidade receberam infusões de isótopos estáveis de: D7glicose, 13C4β-hidroxibutirato e 3-13Clactato antes e depois de 6 dias de DC. O TGIH foi determinado por espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS). A dieta DC diminuiu o TGIH em 31% diante de uma redução de 3% no peso corporal e diminuiu a resistência hepática à insulina (-58%), apesar do aumento nas concentrações de AGNE (+35%). Essas alterações foram atribuídas ao aumento da hidrólise líquida do TGIH e ao direcionamento dos ácidos graxos resultantes para a cetogênese (+232%) devido à redução nas concentrações de insulina sérica (-53%) e no fluxo de citrato sintase hepática (-38%), respectivamente. O primeiro foi atribuído à diminuição da resistência hepática à insulina e o último ao aumento do estado redox mitocondrial hepático (+167%) e à diminuição das concentrações de leptina plasmática (-45%) e triiodotironina (-21%). Esses dados demonstram adaptações até então não descritas que fundamentam a reversão da DHGNA pela DC: ou seja, fluxos mitocondriais hepáticos marcadamente alterados e estado redox para promover a cetogênese em vez da síntese de TGIH.