Atingindo a oxidase NADPH com um novo inibidor dual Nox1/Nox4 atenua a patologia renal no diabetes tipo 1

Espécies reativas de oxigênio (ERO) geradas pelas oxidases NADPH Nox podem desempenhar um papel crítico na patogênese da nefropatia diabética (DN). A eficácia do inibidor Nox1/Nox4 GKT137831 nas manifestações de DN foi estudada em camundongos OVE26, um modelo de diabetes tipo 1. A partir de 4-5 meses de idade, os camundongos OVE26 foram tratados com GKT137831 a 10 ou 40 mg/kg, uma vez ao dia por 4 semanas. Em ambas as doses, GKT137831 inibiu a atividade da oxidase NADPH, a geração de superóxido e a produção de peróxido de hidrogênio no córtex renal de camundongos diabéticos, sem afetar a expressão das proteínas Nox1 ou Nox4. A expressão aumentada de fibronectina e colágeno tipo IV foi reduzida no córtex renal, incluindo glomérulos, de camundongos diabéticos tratados com GKT137831. GKT137831 reduziu significativamente a hipertrofia glomerular, a expansão da matriz mesangial, a excreção de albumina urinária e a perda de podócitos em camundongos OVE26. GKT137831 também atenuou a infiltração de macrófagos nos glomérulos e no tubulointerstício. Coletivamente, nossos dados indicam que a inibição farmacológica de Nox1/4 oferece ampla renoproteção em camundongos com diabetes pré-existente e doença renal estabelecida. Este estudo valida a relevância de direcionar Nox4 e identifica GKT137831 como um composto promissor para o tratamento de DN no diabetes tipo 1.