Resumo Mutações no oncogene KRAS por substituição da glicina na posição 12 (G12C, G12D, G12V), que bloqueiam a proteína em sua conformação ativa, são comumente associadas ao câncer pancreático, colorretal e NSCLC. Recentes avanços no design de fármacos resultaram na geração de inibidores covalentes como Sotorasib (AMG510) e Adagrasib (MRTX849), que têm como alvo a mutação G12C e receberam aprovação da FDA após ensaios clínicos bem-sucedidos. Os esforços de pesquisa agora estão focados na descoberta de inibidores para outras mutações de KRAS, incluindo o inibidor não covalente KRAS-G12D MRTX1133, oferecendo nova esperança para cânceres impulsionados por KRAS. Embora esses inibidores tenham mostrado sucesso inicial, a resistência ao tratamento frequentemente surge e os mecanismos por trás dessa resistência permanecem indefinidos. Para enfrentar esse desafio crítico, estamos utilizando modelos murinos singenéticos e linhas celulares específicas para alelos mutantes de KRAS para identificar as vias moleculares responsáveis pela resistência a inibidores alélicos específicos de KRAS (KRASi). Ao gerar um painel de linhas celulares com resistência adquirida de modelos murinos e humanos de NSCLC, nosso objetivo é identificar os motores moleculares da resistência. O perfil proteômico usando análise RPPA elucidou que as vias YAP1/TEAD e PDK1 (quinase dependente de 3-fosfoinositídeo-1) estão consistentemente reguladas para cima em células resistentes a MRTX849 (G12Ci) e MRTX1133 (G12Di). Notavelmente, as células resistentes retomaram a sensibilidade aos inibidores de KRAS quando tratadas em combinação com um inibidor de TEAD ou PDK1 in vitro e in vivo. Utilizando modelos genéticos de knockout e ganho de função, estabelecemos que YAP1 e PDK1 eram necessários e suficientes para conferir resistência a KRASi. Para elucidar o microambiente imunológico tumoral dos tumores resistentes a KRASi, realizamos perfil imune baseado em citometria de fluxo dos tumores primários para avaliar subconjuntos de células imunes. De modo geral, nos tumores resistentes a KRASi, houve aumentos robustos em células T CD4+, mas diminuições significativas nas células T CD8+ TIL proliferativas e células T CD8+ Efetoras/Memória, enquanto houve elevação significativa no número de células T CD8+ exauridas, em comparação aos tumores sensíveis. Estes resultados indicam que a aquisição de resistência a esses inibidores diretos de KRAS altera drasticamente o microambiente imune. Utilizamos modelos murinos knock-in e knock-out para PDK1 e YAP1 e realizamos triagem de expressão gênica, identificando quimiocinas e fatores de transcrição regulados diferencialmente. Houve correlação significativa entre a expressão de YAP1 e múltiplos quimioatraentes de populações imunossupressoras, como CXCL1, CXCL3 e CXCL5, que podem funcionar no recrutamento de células imunossupressoras ao microambiente tumoral, como neutrófilos e MDSCs, os quais desempenham papéis significativos na supressão da resposta antitumoral das células T. Nossos dados preliminares indicam uma reversão do microambiente tumoral imunossupressor dos tumores resistentes a KRASi que perderam expressão de YAP1 ou PDK1 ou nos quais essas vias foram farmacologicamente inibidas. Esses resultados indicam que vias de sinalização como YAP/TEAD e PDK1 podem ter papel funcional na modulação da resposta imune tumoral na resistência a KRASi, e portanto, entender os mecanismos subjacentes pode ser crítico para desenvolver novas abordagens de combinações imunoterápicas para direcionar NSCLC resistente a KRASi. Formato de Citação: Samrat Kundu, Amrita Barua, Sofia Garza, David Peng, Jared Fradette, Don Gibbons. Identificação de mecanismos de supressão imune na resistência a inibidores de KRAS em resumo NSCLC. In: Anais da Reunião Anual da American Association for Cancer Research 2026; Parte 2 (Resumo de Última Hora, Ensaio Clínico e Resumos Convidados); 17-22 Abr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (8Suppl): Resumo nr LB088.
Kundu et al. (Sex,) estudaram esta questão.