Análise computacional dos dados do painel de neutralização de anticorpos anti-HIV-1 para identificar possíveis resíduos epítopos funcionais

Avanços nos métodos de clonagem de anticorpos de célula única levaram à identificação de uma variedade de anticorpos anti-HIV-1 amplamente neutralizantes. Desenvolvemos uma ferramenta computacional (Banco de Dados de Anticorpos) para ajudar a identificar resíduos críticos na proteína do envelope do HIV-1 cuja variação natural afeta a atividade do anticorpo. Nossa suposição simplificadora era que, para um dado anticorpo, uma parte significativa da dispersão da atividade de neutralização em um painel de cepas de HIV-1 é devida à identidade do aminoácido ou ao estado de glicosilação em um pequeno número de locais específicos, cada um atuando independentemente. Um modelo do IC50 de neutralização de um anticorpo foi desenvolvido no qual cada local contribui com um termo para o logaritmo do IC50 modelado. O programa de análise tenta determinar o conjunto de regras que minimiza a soma dos resíduos entre os valores de IC50 observados e modelados. A qualidade preditiva das regras identificadas pode ser avaliada em parte pela existência de suporte para as regras dentro de clados virais individuais. Como um caso de teste, analisamos o anticorpo 8ANC195, um anticorpo anti-glicoproteína gp120 de especificidade desconhecida. O modelo para este anticorpo indicou que vários locais de glicosilação eram críticos para a neutralização. Avaliamos essa previsão medindo as potências de neutralização de 8ANC195 contra HIV-1 in vitro e em um experimento de terapia de anticorpos em camundongos humanizados. Esses experimentos confirmaram que 8ANC195 representa uma classe distinta de anticorpo anti-HIV-1 dependente de glicanos e validaram a utilidade da análise computacional de dados de painel de neutralização.