Design baseado em estrutura de um PROTAC macrocíclico

Restringir uma molécula em sua conformação bioativa por meio da macrociclagem representa uma estratégia atraente para projetar racionalmente sondas químicas funcionais. Embora essa abordagem tenha sido aplicada a inibidores de enzimas ou antagonistas de receptores, até o momento, permanece sem precedentes para moléculas bifuncionais que aproximam proteínas, como degradadores PROTAC. Aqui, relatamos o design e a síntese de um PROTAC macrocíclico ao adicionar um ligante ciclizante ao degradador BET MZ1. Uma estrutura de co-cristal de macroPROTAC-1 ligada em um complexo ternário com VHL e o segundo bromodomínio de Brd4 validou o design racional. Estudos biofísicos revelaram uma discriminação aprimorada entre o segundo e o primeiro bromodomínios das proteínas BET. Apesar de uma perda de afinidade de ligação binária de 12 vezes para Brd4, o macroPROTAC-1 apresentou atividade celular comparável ao MZ1. Nossos achados apoiam a macrociclagem como uma estratégia vantajosa para aumentar a potência e a seletividade da degradação de PROTAC entre alvos homólogos.