Ácido Quinoleínico e Metabolismo da Via de Kynurenina em Doenças Neurológicas Inflamatórias e Não Inflamatórias

A disfunção neurológica, convulsões e atrofia cerebral ocorrem em um amplo espectro de doenças neurológicas agudas e crônicas. Em certos casos, a superestímulo de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) tem sido implicado. O ácido quinoleínico (QUIN) é um agonista endógeno dos receptores NMDA sintetizado a partir de L-triptofano via a via de kynurenina e, portanto, tem o potencial de mediar danos e disfunção neuronal por NMDA. Por outro lado, o metabolito relacionado, o ácido quinurênico, é um antagonista dos receptores NMDA e pode modular os efeitos neurotóxicos de QUIN, assim como interromper a neurotransmissão de aminoácidos excitadores. No presente estudo, concentrações marcadamente aumentadas de QUIN foram encontradas tanto no líquido cefalorraquidiano (LCR) lombar quanto no tecido cerebral post-mortem de pacientes com doenças inflamatórias (infecções bacterianas, virais, fúngicas e parasitárias, meningite, doenças autoimunes e septicemia), independentemente da quebra da barreira hematoencefálica. As concentrações de ácido quinurênico também aumentaram, mas geralmente em menor grau do que os aumentos de QUIN. Em contraste, nenhum aumento nas concentrações de QUIN no LCR foi encontrado em distúrbios neurodegenerativos crônicos, depressão ou distúrbios de convulsões mioclônicas, enquanto as concentrações de ácido quinurênico no LCR eram significativamente mais baixas na doença de Huntington e na doença de Alzheimer. Em pacientes com doenças inflamatórias, aumentos proporcionais de L-kynurenina no LCR e a redução de L-triptofano acompanharam os aumentos de QUIN e ácido quinurênico no LCR. Essas respostas são consistentes com a indução da indoleamina-2,3-dioxigenase, a primeira enzima da via de kynurenina que converte L-triptofano em ácido quinurênico e QUIN. De fato, aumentos tanto na atividade da indoleamina-2,3-dioxigenase quanto nas concentrações de QUIN foram observados no córtex cerebral de macacos infectados com retrovírus, particularmente aqueles com lesões inflamatórias locais. Correlações entre QUIN, ácido quinurênico e L-kynurenina no LCR com marcadores de estimulação imune (neopterina, contagens de glóbulos brancos e níveis de IgG) indicam uma relação entre o metabolismo acelerado da via de kynurenina e o grau de estimulação imune intracerebral. Concluímos que doenças inflamatórias estão associadas com a acumulação de QUIN, ácido quinurênico e L-kynurenina dentro do sistema nervoso central, mas que os dados disponíveis não apoiam um papel para QUIN na etiologia da doença de Huntington ou da doença de Alzheimer. Em conjunto com nossos relatórios anteriores de que as concentrações de QUIN no LCR estão correlacionadas a medidas objetivas de déficits neuropsicológicos em pacientes infectados pelo HIV-1, hipotetizamos que QUIN e ácido quinurênico são mediadores da disfunção neuronal e morte celular nervosa em doenças inflamatórias. Portanto, estratégias para atenuar os efeitos neurológicos dos metabolitos da via de kynurenina ou atenuar a taxa de sua síntese oferecem novas abordagens para a terapia.