Modelagem QSAR impulsionada por aprendizado de máquina para previsão de pKa de lipídios ionizáveis em nanopartículas lipídicas para silenciamento gênico hepático

O câncer de fígado continua a ser um importante problema de saúde global, exigindo o desenvolvimento de sistemas precisos de entrega de ácidos nucleicos. As nanopartículas lipídicas (LNPs) são candidatas promissoras; no entanto, sua eficiência é governada pelo pKa de lipídios ionizáveis, que determina a estabilidade da nanopartícula e a fuga endossomal. Neste estudo, empregamos uma estrutura de relacionamento quantitativo entre estrutura e atividade dirigida por aprendizado de máquina para prever o pKa de lipídios ionizáveis derivados do suporte DLin–KC2–DMA. Utilizando um conjunto de dados de 56 compostos, comparamos modelos de Floresta Aleatória, Rede Neural Artificial e Extreme Gradient Boosting (XGB) integrados com Importância por Permutação (PI) para seleção de características. O modelo otimizado PI–XGB apresentou uma precisão preditiva excepcional (R2 = 0,970, R2CV = 0,901, RMSEtest = 0,115) e generalização robusta confirmada por validação externa (RMSEext. = 0,313). Percepções mecanicistas derivadas da análise SHapley Additive exPlanation identificaram a distribuição de carga, topologia molecular e polaridade como determinantes críticos da ionização lipídica. Esses resultados demonstram o poder do aprendizado de máquina interpretável na elucidação de relacionamentos entre estrutura e propriedade molecular, oferecendo uma estratégia computacional robusta para o design racional de lipídios ionizáveis de próxima geração para otimizar a terapia gênica mediada por LNP para câncer de fígado.