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Infecções patogênicas e lesões teciduais desencadeiam a montagem de inflamassomas, complexos proteicos citosólicos que ativam a caspase-1, levando ao clivagem de pro-IL-1β e pro-IL-18 e à piroptose, um programa de morte celular pró-inflamatório. Embora o reconhecimento microbiano por receptores do tipo Toll (TLRs) seja conhecido por induzir a síntese do principal substrato da caspase-1, pro-IL-1β, o papel dos TLRs tem sido considerado limitado à regulação positiva dos componentes do inflamassoma. Durante a infecção por um micro-organismo virulento, os TLRs e os receptores do tipo domínio de oligomerização de nucleotídeos (NLRs) provavelmente são ativados simultaneamente. Para examinar os requisitos e resultados da ativação combinada, estimulamos os TLRs e um NLR específico, domínio de ligação a nucleotídeos e oligomerização, repetição rica em leucina, com domínio pirina 3 (NLRP3), simultaneamente e descobrimos que tal ativação desencadeia a clivagem rápida da caspase-1, levando à secreção de moléculas inflamatórias pré-sintetizadas e piroptose. Esta ativação aguda da caspase-1 é independente da nova síntese de proteínas e depende da molécula de sinalização dos TLRs, a quinase associada ao receptor de IL-1 (IRAK-1) e sua atividade quinase. É importante ressaltar que Listeria monocytogenes induz a ativação rápida da caspase-1 dependente de NLRP3 e piroptose, ambas comprometidas em macrófagos deficientes em IRAK-1. Nossos resultados revelam que a detecção simultânea de ligantes microbianos e fatores de virulência pelos TLRs e NLRP3, respectivamente, leva a uma montagem rápida do complexo do inflamassoma NLRP3 dependente de TLR e IRAK-1, e que tal ativação é importante para a liberação de alarmins, piroptose e produção precoce de IFN-γ por células T CD8 de memória, tudo isso podendo ser crítico para a defesa precoce do hospedeiro.
Lin et al. (Mon,) estudaram essa questão.