HMGA2 e Smads co-regulam a expressão de SNAIL1 durante a indução da transição epitelial-mesenquimal

A transição epitelial-mesenquimal (EMT) é importante durante o movimento das camadas celulares embrionárias e a invasividade das células tumorais. A EMT converte células epiteliais aderentes em células mesenquimatosas móveis, favorecendo a metástase no contexto da progressão do câncer. O fator de crescimento transformante-beta (TGF-beta) desencadeia a EMT por meio de transdutores intracelulares Smad e outras proteínas de sinalização. Anteriormente, relatamos que o gene do grupo de alta mobilidade A2 (HMGA2) é necessário para que o TGF-beta induza a EMT em células epiteliais mamárias. No presente estudo, investigamos os mecanismos moleculares pelos quais o HMGA2 induz a EMT. Descobrimos que o HMGA2 regula a expressão de muitos repressoras importantes da E-caderina. Entre essas, analisamos em detalhe o fator de transcrição com dedo de zinco SNAIL1, que desempenha papéis chave na progressão tumoral e na EMT. Demonstraremos que o HMGA2 se liga diretamente ao promotor de SNAIL1 e atua como um regulador transcricional da expressão de SNAIL1. Além disso, observamos que o HMGA2 coopera com a via TGF-beta/Smad na regulação da expressão do gene SNAIL1. O mecanismo por trás dessa cooperação envolve a interação física entre esses fatores, levando a um aumento da ligação das Smads ao promotor de SNAIL1. O SNAIL1 parece desempenhar o papel de um efetor mestre a montante do HMGA2 para a indução da EMT, uma vez que a redução do SNAIL1 reverte parcialmente a perda de diferenciação epitelial induzida pelo HMGA2. Os dados propõem que o HMGA2 atua de maneira específica ao gene para orquestrar a rede transcricional necessária para o programa de EMT.