Geração intracavitária de macrófagos CAR específicos para células-tronco de glioma sensibiliza a imunidade locorregional para terapia pós-operatória de glioblastoma

O glioblastoma multiforme (GBM) continua incurável, apesar da implementação agressiva de tratamentos multimodais após a desobstrução cirúrgica. Quase todos os pacientes com GBM recorrem dentro de uma margem estreita em torno da lesão ressecada inicialmente devido a células-tronco de glioma residuais (GSCs) pós-cirurgia. Rastrear e erradicar GSCs residuais pós-cirurgia é crítico para prevenir a recaída pós-operatória dessa doença devastadora, mas estratégias eficazes permanecem elusivas. Aqui, relatamos uma superestrutura de nanoporter-hidrogel injetável na cavidade que cria macrófagos/microglia (MΦs) com receptor de antígeno quimérico (CAR) específicos para GSC em torno da cavidade para prevenir a recaída do GBM. Especificamente, demonstramos que o nanoporter carregado com o gene CAR no hidrogel pode introduzir genes CAR direcionados às GSCs nos núcleos das MΦ após a entrega intracavitária para gerar CAR-MΦs em modelos murinos de GBM. Esses CAR-MΦs foram capazes de buscar e engolfar GSCs e limpar GSCs residuais, estimulando uma resposta imunológica adaptativa antitumoral no microambiente tumoral e prevenir a recaída do glioma pós-operatória, induzindo imunidade antitumoral de longo prazo em camundongos. Em um modelo murino humanizado de glioblastoma derivado de paciente, o tratamento combinado com a superestrutura de nanoporter-hidrogel e o anticorpo CD47 aumentou a frequência de células de resposta imunológica positiva e suprimiram as células de regulação imunológica negativa, conferindo uma imunidade tumórica robusta ao redor da cavidade pós-cirúrgica e inibindo a recaída do glioblastoma pós-operatória. Portanto, nosso trabalho estabelece uma estratégia de tratamento locorregional para sensibilizar a imunidade tumórica específica de células-tronco cancerígenas com ampla aplicação em pacientes que sofrem de malignidades recorrentes.