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Esta pesquisa visa entender como diferentes mutações KRAS influenciam o desenvolvimento de tumores pancreáticos e os desfechos dos pacientes.

May 9, 2026Journal of Clinical and Translational Science0 citationsOpen Access

Dinâmica molecular impulsionando a divergência fenotípica entre mutantes KRAS na tumorigênese pancreática

DFDavid FalvoCornell University AGAdrien GrimontCornell University DFDavid J. FalvoCornell University

Key Points

Esta pesquisa visa entender como diferentes mutações KRAS influenciam o desenvolvimento de tumores pancreáticos e os desfechos dos pacientes.
Analisou coortes clínicas com 1.360 pacientes (MSK-IMPACT) e 100 pacientes (COMPASS)
Realizou estudos de rastreamento de linhagem em camundongos com mutações específicas de KRAS
Utilizou transcriptômica espacial e proteogenômica para perfilamento de tecidos humanos de PDAC.
As mutações KRAS-G12D levaram a uma plasticidade de linhagem significativa e desenvolvimento tumoral precoce.
As mutações KRAS-G12R/V exibiram resposta limitada de EMT e aumento da inflamação, afetando a progressão do câncer.
A ativação constitutiva de AKT compensou os defeitos de iniciação tumoral em KRAS-G12R, indicando um alvo terapêutico potencial.

Abstract

Objetivos/Metas: Investigar como mutações KRAS distintas (G12D, G12V e G12R) dirigem programas moleculares e fenotípicos distintos na tumorigênese pancreática, ligando diferenças iniciais de linhagem e sinalização a padrões clínicos como estágio no diagnóstico, status nodal e sobrevivência, para informar, em última instância, terapias específicas para alelos. Métodos/População do Estudo: Analisamos coortes clínicas (MSK-IMPACT n=1.360; COMPASS n=100) e realizamos estudos de rastreamento de linhagem em camundongos portadores dos alelos KRAS-G12D, KRAS-G12V ou KRAS-G12R sob perturbações inflamatórias, genéticas e farmacológicas. O perfilamento transcriptômico espacial e proteogenômico dos tecidos de PDAC ressecados caracterizou estados de sinalização de EMT e imunidade. Estudos funcionais avaliaram a sinalização EGFR–PI3K/AKT–RAC1/VAV1, incluindo inibição de RAC1 e ativação constitutiva de AKT, para revelar suscetibilidades específicas para alelos. Resultados/Resultados Antecipados: KRAS-G12D impulsionou plasticidade robusta da linhagem, remodelação de增强adores e progressão neoplásica precoce. KRAS-G12R/V mostrou respostas limitadas de EMT e aumentou assinaturas inflamatórias, com ativação prejudicada de EGFR–RAC1/VAV1 restringindo a reversão da linhagem. A ativação constitutiva de AKT resgatou o defeito de iniciação tumoral de KRAS-G12R in vivo, apontando um gargalo de sinalização a jusante, que pode ser explorado terapeuticamente. O perfilamento espacial e transcriptômico de PDAC humano ressecado revelou que tumores KRAS-G12R eram mais frequentemente de estágio inicial, negativos para nós e associados à melhora da sobrevivência em relação a KRAS-G12D. Discussão/Significado do Impacto: A integração de dados de pacientes e camundongos revela uma hierarquia mecanicista entre os alelos KRAS que governam o destino da linhagem, a dependência de sinalização e o curso clínico, apontando para oportunidades de estratégias terapêuticas personalizadas por alelo no câncer pancreático.

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