TET1 Regula a Regeneração da Cartilagem Mediado por Células-Tronco Esqueléticas

OBJETIVO: Células-tronco esqueléticas (SSCs) adultas que dão origem a condrócitos, osteócitos e células estromais como prole mostraram contribuir para a regeneração da cartilagem na osteoartrite (OA). Compreender os reguladores extrínsecos e intrínsecos do destino e função das SSCs pode, portanto, identificar fatores candidatos putativos para melhorar a regeneração da cartilagem. Este estudo explora como a DNA hidroximetilase Tet1 regula a função das SSCs na OA. MÉTODOS: camundongos. RESULTADOS: A perda de Tet1 distorceu a árvore de linhagem das SSCs ao ampliar o pool de SSCs e aumentou o potencial condrogênico das SSCs e BCSPs. A inibição de Tet1 levou a um aumento da condrogênese em SSCs humanas e condrótipos isolados da cartilagem humana. Importante, a inibição de TET1 in vivo em estágios avançados de um modelo de camundongo de OA levou a um aumento da regeneração da cartilagem. Análises transcriptômicas de SSCs e BCSPs sem Tet1 revelaram alterações nos caminhos de sinalização do fator de crescimento transformador β, degradação da melatonina e genes associados ao desenvolvimento da cartilagem. Por último, relatamos que o uso do hormônio melatonina pode atenuar a inflamação e melhorar a saúde da cartilagem. CONCLUSÃO: Embora Tet1 seja um amplo regulador epigenético, a melatonina pode imitar a capacidade de inibição de TET1 para aumentar a capacidade condrogênica das SSCs. A administração de melatonina tem o potencial de ser uma terapia atrativa baseada em células-tronco para a regeneração da cartilagem.