PROTAC recrutador de MDM2 oferece atividade antiproliferativa superior e sinérgica por meio da degradação simultânea de BRD4 e estabilização de p53

Embora o número de proteínas efetivamente alvo de degradação pós-traducional por PROTAC tenha crescido de forma constante, o número de ligases E3 exploradas com sucesso para alcançar isso foi limitado aos poucos para os quais ligantes de pequenas moléculas foram descobertos. Embora a ligase E3 MDM2 seja ligada pela classe de ligantes de pequenas moléculas nutlin, existem poucos PROTAC baseados em nutlin. Como um PROTAC baseado em nutlin deve tanto reduzir a expressão da proteína alvo quanto regular positivamente o supressor de tumor p53, examinamos a capacidade de um PROTAC desse tipo de diminuir a viabilidade de células cancerosas. Um PROTAC degradador de BRD4 baseado em nutlin, A1874, foi capaz de degradar sua proteína alvo em 98% com potência nanomolar. Dada a capacidade complementar de A1874 de estabilizar p53, descobrimos que o PROTAC baseado em nutlin foi mais eficaz em inibir a proliferação de várias linhagens celulares cancerosas com p53 wild-type do que um PROTAC correspondente que utiliza VHL com potência e eficácia similares para degradar BRD4. Este é o primeiro relato de um PROTAC no qual o ligante da ligase E3 e a parte direcionadora se combinam para exercer um efeito antiproliferativo sinérgico. Nosso estudo destaca o potencial inexplorado que pode ser desbloqueado ao expandir o repertório de ligases E3 que podem ser recrutadas por PROTAC. SIGNIFICADO: Esses achados apresentam o primeiro PROTAC baseado em MDM2 que direciona BRD4 e possui atividades biológicas potentes, distintas e sinérgicas associadas a ambas as extremidades dessa molécula heterobifuncional.