Direcionando células estelares hepáticas que expressam FAPα supera a resistência a antiangiogênicos em modelos de metástase hepática de câncer colorretal

A co-opção vascular foi demonstrada como mediadora da resistência à terapia antiangiogênica em metástases hepáticas de câncer colorretal (CRCLM). Os mecanismos atuais subjacentes à co-opção vascular têm se concentrado principalmente nas células tumorais "seqüestradoras", enquanto a função dos vasos sanguíneos sinusoidais "seqüestrados" não foi explorada. Aqui, encontramos que a ocorrência de co-opção vascular em Xenotransplantes de CRCLM resistentes ao bevacizumabe estava associada ao aumento da expressão da proteína de ativação de fibroblastos α (FAPα) nas células estelares hepáticas (HSCs) cooptadas, que foi dramaticamente atenuada em camundongos knockout condicionais específicos para HSCs com Fap, portadores de alograft de CRCLM. Mecanicamente, o tratamento com bevacizumab induziu hipoxia para upregular a expressão da proteína de ligação ao fator de crescimento de fibroblastos 1 (FGFBP1) em células tumorais. Experimentos de ganho ou perda de função revelaram que o FGFBP1 derivado de células tumorais resistentes ao bevacizumab induziu a expressão de FAPα ao aumentar a via de sinalização paracrína FGF2/FGFR1/ERK1/-2/EGR1 nas HSCs. O FAPα promoveu a secreção de CXCL5 nas HSCs, que ativou CXCR2 para promover a transição epitelial-mesenquimal das células tumorais e o recrutamento de células supressoras derivadas de mieloide. Essas descobertas foram ainda validadas em tecidos tumorais derivados de pacientes com CRCLM. Direcionar HSCs FAPα+ interrompeu efetivamente os vasos sanguíneos sinusoidais cooptados e superou a resistência ao bevacizumab. Nosso estudo destaca o papel das HSCs FAPα+ na co-opção vascular e fornece uma estratégia eficaz para superar a resistência mediada pela co-opção vascular ao bevacizumab.