Base Estrutural para a Poli(ADP-ribosilação) Dependente de Danos ao DNA pela PARP-1 Humana

A poli(ADP-ribose) polimerase-1 (PARP-1) (ADP, adenosina difosfato) possui uma arquitetura de domínio modular que acopla a detecção de danos ao DNA à atividade de poli(ADP-ribosilação) através de um mecanismo pouco compreendido. Aqui, relatamos a estrutura cristalina de uma quebra de dupla hélice de DNA em complexos com os domínios essenciais da PARP-1 humana para ativação (Zn1, Zn3, WGR-CAT). A PARP-1 interage com o DNA como um monômero, e a interação com danos ao DNA organiza os domínios da PARP-1 em uma conformação colapsada que pode explicar a forte preferência por automodificação. Os domínios Zn1, Zn3 e WGR se ligam coletivamente ao DNA, formando uma rede de contatos interdomínio que conecta a interface de dano ao DNA ao domínio catalítico (CAT). A conformação induzida por dano ao DNA da PARP-1 resulta em distorções estruturais que desestabilizam o CAT. Nossos resultados sugerem que um aumento na dinâmica da proteína CAT fundamenta o mecanismo de ativação dependente de DNA da PARP-1.