NF-κB Controla o Crescimento e a Diferenciação Celular através da Regulamentação Transcricional da Ciclin D1

Evidências acumuladas implicam o fator de transcrição NF-kappaB como um mediador positivo do crescimento celular, mas o(s) mecanismo(s) molecular(es) envolvidos nesse processo permanece(m) em grande parte desconhecido(s). Aqui, utilizamos tanto um modelo de diferenciação de músculo esquelético quanto fibroblastos diploides normais para obter insights sobre como o NF-kappaB regula o crescimento e a diferenciação celular. Resultados obtidos com a linhagem celular de mioblastos C2C12 demonstram que o NF-kappaB funciona como um inibidor da diferenciação miogênica. Mioblastos gerados sem a atividade do NF-kappaB apresentaram defeitos na proliferação celular e na saída do ciclo celular durante a diferenciação. Uma análise de marcadores do ciclo celular revelou que o NF-kappaB ativa a expressão da ciclin D1, e os resultados mostraram que essa via regulatória é um dos mecanismos pelos quais o NF-kappaB inibe a miogênese. A regulação da ciclin D1 pelo NF-kappaB ocorre em nível transcricional e é mediada pela ligação direta do NF-kappaB a múltiplos locais no promotor da ciclin D1. Usando fibroblastos diploides, demonstramos que o NF-kappaB é necessário para induzir a expressão da ciclin D1 e a hiperfosforilação da pRb e promover a progressão de G(1) para S. Consistente com os resultados obtidos com o modelo de diferenciação C2C12, mostramos que o NF-kappaB também promove o crescimento celular em fibroblastos embrionários, correlacionando-se com sua regulação da ciclin D1. Esses dados, portanto, identificam a ciclin D1 como um importante alvo transcricional do NF-kappaB e revelam um mecanismo para explicar como o NF-kappaB está envolvido nas fases iniciais do ciclo celular para regular o crescimento e a diferenciação celular.