Estresse oxidante, mitocôndrias e mecanismos de morte celular na lesão hepática induzida por medicamentos: Lições aprendidas com a hepatotoxicidade do paracetamol

A hepatotoxicidade é um problema sério durante o desenvolvimento de medicamentos e para o uso de muitos medicamentos estabelecidos. Por exemplo, a overdose de paracetamol é atualmente a causa mais frequente de falência hepática aguda nos Estados Unidos e na Grã-Bretanha. A avaliação dos mecanismos de lesão hepática induzida por medicamentos indica que as mitocôndrias são alvos críticos para a toxicidade medicamentosa, seja direta ou indiretamente através da formação de metabólitos reativos. A consequência dessas modificações é geralmente um estresse oxidante mitocondrial e a formação de peroxinitrito, que levam a alterações estruturais de proteínas e do DNA mitocondrial e, eventualmente, à abertura dos poros de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial (MPT). A formação de poros MPT resulta no colapso do potencial da membrana mitocondrial e na cessação da síntese de trifosfato de adenosina. Além disso, a liberação de proteínas intermembrana, como o fator indutor de apoptose e a endonuclease G, e sua translocação para o núcleo, levam à fragmentação do DNA nuclear. Juntos, esses eventos desencadeiam a morte celular necrótica. Alternativamente, a liberação de citocromo c e outros fatores pró-apoptóticos das mitocôndrias pode promover a ativação de caspases e a morte celular apoptótica. A toxicidade medicamentosa também pode induzir uma resposta inflamatória com a formação de espécies reativas de oxigênio pelas células de Kupffer e neutrófilos. Se não forem adequadamente desintoxicados, esses oxidantes gerados extracelularmente podem difundir-se nos hepatócitos e desencadear disfunção mitocondrial e estresse oxidante, que então induz MPT e morte celular necrótica. Esta revisão aborda a formação de oxidantes e os mecanismos de defesa disponíveis para as células e aplica esse conhecimento para compreender melhor os mecanismos de hepatotoxicidade medicamentosa, especialmente a lesão hepática induzida por paracetamol.