A regulação negativa de miR-138 promove a metástase do câncer colorretal através da ligação direta ao TWIST2

FUNDO: O câncer colorretal (CCR) é a malignidade mais comum do sistema digestivo. Os eventos moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão do CCR permanecem incertos. Recentemente, cada vez mais evidências mostraram que miRNAs desregulados participam da carcinogênese colorretal. MÉTODOS: Os níveis de expressão de miR-138 foram primeiramente examinados em linhagens celulares de CCR e tecidos tumorais por PCR em tempo real. Os efeitos funcionais de miR-138 in vitro e in vivo foram examinados mais a fundo. Ensaios com luciferase foram realizados para confirmar as associações de alvo. Análise de Kaplan-Meier e testes log-rank foram realizados para estimar a sobrevida geral e a taxa de sobrevida livre de doença. RESULTADOS: miR-138 foi encontrado com regulação negativa em tecidos e linhagens celulares de câncer colorretal humano. A expressão ectópica de miR-138 resultou em uma inibição dramática da migração e invasão do CCR in vitro e in vivo. O gene do fator de transcrição Twist básico hélice-loop-hélice 2 (TWIST2) foi identificado como um dos alvos funcionais. A restauração de miR-138 resultou em uma redução dramática da expressão de TWIST2 tanto nos níveis de mRNA quanto de proteína, alvejando diretamente sua região 3'-não traduzida (3'UTR). A regulação positiva de TWIST2 foi detectada em tumores de CCR em comparação com tecidos normais adjacentes (P < 0,001) e está inversamente correlacionada com a expressão de miR-138. Também identificamos que a regulação negativa de miR-138 estava associada à metástase em linfonodos, metástase distante e sempre previa um prognóstico ruim. CONCLUSÃO: Esses dados destacam um papel crucial para miR-138 na regulação da metástase do CCR ao almejar TWIST2 e sugerem uma aplicação potencial de miR-138 na previsão de prognóstico e tratamento do CCR.