Oligômeros de Aβ associados ao Alzheimer impactam o sistema nervoso central para induzir desregulação metabólica periférica

A doença de Alzheimer (DA) está associada a distúrbios metabólicos periféricos. Dados clínicos/epidemiológicos indicam um aumento do risco de diabetes em pacientes com DA. Aqui, mostramos que a infusão intracerebroventricular de oligômeros de Aβ associados à DA (AβOs) em camundongos desencadeou intolerância à glicose periférica, um fenômeno posteriormente verificado em dois modelos de camundongos transgênicos de DA. A injeção sistêmica de AβOs não conseguiu induzir intolerância à glicose, sugerindo que os AβOs visam regiões do cérebro envolvidas no controle metabólico periférico. Assim, mostramos que os AβOs afetaram neurônios hipotalâmicos em cultura, induzindo a fosforilação do fator de iniciação da tradução eucariótica 2α (eIF2α-P). Os AβOs também induziram eIF2α-P e ativaram a sinalização pró-inflamatória IKKβ/NF-κB no hipotálamo de camundongos e macacos. Os AβOs não conseguiram desencadear intolerância à glicose periférica em camundongos knockout do receptor 1 do fator de necrose tumoral-α (TNF-α). A inibição farmacológica da inflamação cerebral e do estresse do retículo endoplasmático preveniu a intolerância à glicose em camundongos, indicando que os AβOs atuam via uma rota central para afetar a homeostase da glicose periférica. Embora o hipotálamo tenha sido amplamente ignorado no campo da DA, nossos achados indicam que os AβOs afetam esta região cerebral e revelam novos mecanismos moleculares compartilhados entre disfunção hipotalâmica em distúrbios metabólicos e DA.