Óxido Nítrico Derivado de Células Endoteliais Aumenta a Glicólise Aeróbica em Astrócitos via Ativação de Gênes Alvo Mediados por HIF-1

Os astrócitos exibem uma atividade glicolítica proeminente, mas não se sabe se esse perfil metabólico é influenciado pela comunicação intercelular. O tratamento de culturas primárias de astrócitos corticais de camundongos com o doador de óxido nítrico (NO) DetaNONOate induziu um aumento dependente do tempo na expressão de genes que codificam várias enzimas glicolíticas, bem como transportadores de glicose e lactato. Tal efeito foi mostrado como dependente do fator induzível por hipoxia HIF-1α, que é estabilizado e translocado para o núcleo para exercer sua regulação transcricional. A ação do NO foi dependente das vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR e MEK, e exigiu a ativação da COX, mas foi independente da via da guanilato ciclase solúvel. Além disso, como consequência do tratamento com NO, foi evidenciada uma produção e liberação aumentadas de lactato pelos astrócitos, o que foi prevenido pela downregulação de HIF-1α. Vários tipos de células do cérebro representam possíveis fontes de NO. Foi descoberto que as células endoteliais, que expressam a isoforma da sintase endotelial de NO (eNOS), produziam constitutivamente a maior quantidade de NO em cultura. Quando os astrócitos foram co-cultivados com culturas primárias de células endoteliais vasculares cerebrais, a estabilização de HIF-1α e um aumento na expressão do transportador de glicose-1, hexocinase-2 e transportador de monocarboxilato-4, bem como um aumento na produção de lactato foram encontrados nos astrócitos. Esse efeito foi inibido pelo inibidor de NOS l-NAME e não foi observado quando os astrócitos foram co-cultivados com culturas primárias de neurônios corticais. Nossos achados sugerem que o NO derivado de células endoteliais participa da manutenção de uma alta atividade glicolítica em astrócitos mediada pela ativação de HIF-1α nos astrócitos.