Ativadores de SIRT1 Suprimem Respostas Inflamatórias através da Promoção da Deacetilação de p65 e Inibição da Atividade de NF-κB

A inflamação crônica é um fator contribuinte importante na patogênese de muitas doenças associadas à idade. Uma proteína central que regula a inflamação é a NF-κB, cuja atividade é modulada por modificações pós-traducionais, bem como pela associação com proteínas coativadoras e correpressoras. A SIRT1, uma deacetilase dependente de NAD(+), demonstrou suprimir a sinalização de NF-κB através da deacetilação da subunidade p65 da NF-κB, resultando na redução das respostas inflamatórias mediadas por este fator de transcrição. O papel da SIRT1 na regulação da NF-κB fornece a validação necessária para o desenvolvimento de estratégias farmacológicas para ativar a SIRT1 como uma abordagem para o desenvolvimento de uma nova classe de terapias anti-inflamatórias. Relatamos aqui o desenvolvimento de um ensaio quantitativo para avaliar os efeitos de compostos na proteína p65 acetilada na célula. Demonstramos que ativadores de pequenas moléculas de SIRT1 (STACs) aumentam a deacetilação da proteína p65 celular, resultando na supressão da ativação transcricional de NF-κB induzida por TNFα e redução da secreção de TNFα estimulada por LPS de maneira dependente de SIRT1. Em um modelo agudo de camundongo de inflamação induzida por LPS, o STAC SRTCX1003 diminuiu a produção das citocinas pró-inflamatórias TNFα e IL-12. Nossos estudos indicam que aumentar a deacetilação de NF-κB mediada por SIRT1 usando compostos ativadores de pequenas moléculas é uma abordagem nova para o desenvolvimento de uma nova classe de agentes terapêuticos anti-inflamatórios.