Etranacogene dezaparvovec (AMT-061 fase 2b): atividade normal/perto do normal de FIX e cessação de sangramentos em hemofilia B

Etranacogene dezaparvovec (AMT-061) é um vetor AAV5 recombinante que inclui uma cassete gênica contendo a variante Padua do fator IX (FIX) sob o controle de um promotor específico do fígado. Um estudo de fase 2b foi realizado para confirmar que uma única dose de 2 × 10^13 cópias de genoma por quilograma de etranacogene dezaparvovec resultará em atividade de FIX ≥5% 6 semanas após a dosagem. Os desfechos secundários incluíram atividade de FIX em outros pontos de tempo, frequência de sangramentos, reposição de FIX e segurança. Etranacogene dezaparvovec foi administrado como uma única infusão IV a 3 adultos com hemofilia B severa a moderadamente severa. Antes do tratamento, os participantes apresentavam baixos níveis de anticorpos neutralizantes pré-existentes ao AAV5. Este artigo relata uma avaliação interina planejada de 26 semanas. Na semana 6, a média da atividade de FIX foi de 31% (23,9%-37,8%), aumentando para 47% (33,2%-57,0%) nas 26 semanas, com 2 sujeitos exibindo atividade sustentada >40%. Em consonância com a atividade de FIX, etranacogene dezaparvovec foi associado à cessação completa de sangramentos, sem necessidade de terapia de reposição de FIX até as 26 semanas. Etranacogene dezaparvovec foi geralmente bem tolerado. Nenhuma elevação clinicamente significativa nos níveis de enzimas hepáticas ou marcadores inflamatórios foi observada, e nenhuma utilização de corticosteroides relacionada ao tratamento foi necessária. Em indivíduos com hemofilia B severa a moderadamente severa, etranacogene dezaparvovec resultou em aumentos clinicamente relevantes na atividade de FIX, cessação de sangramentos e abolição da necessidade de reposição de FIX, apesar da presença de anticorpos neutralizantes anti-AAV5 pré-existentes detectados por meio de um ensaio de luciferase altamente sensível. A consistência dos resultados nos 3 participantes apoiou uma avaliação ampliada da segurança/eficácia de etranacogene dezaparvovec no ensaio de fase 3 HOPE-B (Health Outcomes With Padua Gene; Evaluation in Hemophilia-B). O ensaio atual foi registrado em www.clinicaltrials.gov como #NCT03489291.