Regulação Transcricional Direta da Ciclooxigenase-2 pelo Fator Induzível por Hipóxia (HIF)-1 Promove a Sobrevivência de Células Tumorais Colorretais e Aumenta a Atividade Transcricional do HIF-1 durante a Hipóxia

A ciclooxigenase (COX)-2, a enzima-chave induzível para a biossíntese de prostanoides, está superexpressa na maioria dos carcinomas colorretais e em um subconjunto de adenomas colorretais. Evidências genéticas, bioquímicas e clínicas indicam um papel importante para a COX-2 na tumorigenese colorretal. Embora a COX-2 possa ser induzida por sinalização aberrante de fatores de crescimento e ativação de oncogenes durante a tumorigenese colorretal, o papel de fatores microambientais, como a hipóxia, na regulação da COX-2 ainda precisa ser elucidado. Pela primeira vez, relatamos que em condições hipoxêmicas os níveis de proteína COX-2 aumentam em células de adenoma e carcinoma colorretal. Análises rigorosas revelam que a regulação da COX-2 é transcricional e está associada à indução do fator induzível por hipóxia (HIF)-1alpha. Ensaios de pull-down de oligonucleotídeos e de imunoprecipitação de cromatina revelam que o HIF-1alpha se liga a um elemento responsivo à hipóxia no promotor da COX-2. A regulação para cima da COX-2 durante a hipóxia é acompanhada por níveis aumentados de prostaglandina E(2) (PGE(2)), que promovem a sobrevivência das células tumorais em condições hipoxêmicas. Além disso, níveis elevados de PGE(2) em células tumorais colorretais hipoxêmicas aumentam a expressão do fator de crescimento endotelial vascular e a atividade transcricional do HIF-1 ao ativar a via de proteína quinase ativada por mitógenos, mostrando um potencial ciclo de retroalimentação positiva que contribui para a regulação para cima da COX-2 durante a hipóxia. Este estudo identifica a COX-2 como um alvo direto do HIF-1 em células tumorais colorretais. Além disso, a regulação para cima da COX-2 representa uma resposta adaptativa celular crucial à hipóxia, com implicações para a sobrevivência das células tumorais colorretais e angiogênese. Propomos que o uso de inibidores seletivos modificados da COX-2, que são ativados apenas em condições hipoxêmicas, poderia ser uma estratégia potencialmente nova e mais seletiva para a prevenção e tratamento do câncer colorretal.