Regulação do p53 das vias IGF-1/AKT/mTOR e do compartimento endossômico

Em resposta a vários sinais de estresse, que introduzem infidelidade nos processos de crescimento e divisão celular, o p53 inicia a parada do ciclo celular, apoptose ou senescência para manter a fidelidade ao longo do ciclo celular. Embora essas funções sejam tradicionalmente consideradas como as principais funções da proteína p53 para a supressão de tumores, estudos recentes revelaram algumas funções adicionais novas da via p53. Essas incluem a down-regulação de duas vias centrais de crescimento celular, as vias IGF/AKT-1 e mTOR, e a up-regulação das atividades do compartimento endossômico. As vias IGF-1/AKT e mTOR são duas vias evolutivamente conservadas que desempenham papéis críticos na regulação da proliferação celular, sobrevivência e no metabolismo energético. Em resposta ao estresse, o p53 transcreve um grupo de reguladores negativos críticos nessas duas vias, incluindo IGF-BP3, PTEN, TSC2, AMPK beta1 e Sestrin1/2, o que leva à redução nas atividades dessas duas vias. Além disso, o p53 transcreve vários genes críticos que regulam o compartimento endossômico, incluindo TSAP6, Chmp4C, Caveolina-1 e DRAM, e aumenta a secreção de exossomos, a taxa de remoção endossômica de receptores de fatores de crescimento (por exemplo, EGFR) da superfície celular, e melhora a autofagia. Essas atividades todas funcionam para retardar o crescimento e a divisão celular, conservar e reciclar recursos celulares, comunicar-se com células adjacentes e células dendríticas do sistema imunológico, e informar outros tecidos sobre os sinais de estresse. Essa regulação coordenada das vias IGF-1/AKT/mTOR e do compartimento endossômico pela via p53 integra os níveis moleculares, celulares e sistêmicos de atividades e previne a acumulação de erros em resposta ao estresse e restaura a homeostase celular após o estresse.