Uma poderosa estratégia de combinação de medicamentos visando a dependência de glutamina para o tratamento do câncer de fígado humano

A dependência das células cancerígenas em glutamina pode ser explorada terapeuticamente como uma nova estratégia para tratar cânceres que carecem de genes condutores passíveis de serem alvo de drogas. Aqui, encontramos que o câncer de fígado humano dependia de glutamina extracelular. No entanto, o foco na dependência de glutamina usando o inibidor de glutaminase CB-839 como monoterapia teve um efeito anticancerígeno muito limitado, mesmo contra as células de câncer de fígado humano mais dependentes de glutamina. Usando uma biblioteca química, identificamos o V-9302, um novo inibidor do transportador de glutamina ASCT2, como sensibilizante das células dependentes de glutamina (GD) ao tratamento com CB-839. Mecanicamente, uma combinação de CB-839 e V-9302 esgotou o glutationa e induziu espécies reativas de oxigênio (ROS), resultando em apoptose das células GD. Além disso, essa combinação também mostrou inibição tumoral em modelos de camundongos xenotransplantados de HCC in vivo. Nossos achados indicam que a inibição dupla do metabolismo da glutamina, visando tanto a glutaminase quanto o transportador de glutamina ASCT2, representa uma potencial nova estratégia de tratamento para cânceres de fígado dependentes de glutamina.