Os resíduos metabólicos de amônio regulam a sinalização mTORC2 e mTORC1

Dois complexos TOR de mamíferos, estrutural e funcionalmente distintos, controlam o crescimento celular e o metabolismo em contextos fisiológicos e patológicos, incluindo o câncer. A glutaminólise upregulada faz parte da reprogramação metabólica que ocorre no câncer, fornecendo combustíveis para o crescimento, mas também liberando amônio, um potente produto residual neurotóxico. Aqui, identificamos o amônio como um novo sinal dependente da dose que media a ativação rápida de mTORC2 e regula ainda mais mTORC1. Mostramos que o amônio induz a fosforilação rápida dependente de RICTOR de AKT-S473, um processo que requer a via PI3K e envolve ainda a quinase da família Src YES1, a quinase FAK e a integrina ITGβ1. A liberação de cálcio do armazenamento do retículo endoplasmático desencadeia a ativação rápida de mTORC2, semelhante à ativação induzida por amônio, sendo esta última inversamente impedida pela quelização de cálcio. Além disso, em analogia aos fatores de crescimento, o amônio desencadeia a fosfoinibição dependente de AKT do complexo TSC e do PRAS40, dois reguladores negativos de mTORC1. De acordo com a estimulação de mTORC1, o amônio induz a fosforilação inibitória de 4EBP1, um regulador negativo da biogênese de proteínas. No entanto, o amônio impacta duplamente na fosforilação de p70S6K1, desencadeando uma diminuição transitória independente de AKT na fosforilação desse segundo indicativo de mTORC1. Finalmente, revelamos o amônio como um estimulador dependente da dose da proliferação. Este estudo destaca uma resposta de mTORC2 e mTORC1 ao chamado resíduo de amônio.