Rip1 media a ativação do NF-κB induzida pelos receptores Toll-like 3 e 4 dependentes de Trif, mas não contribui para a ativação do fator regulador de interferon 3.

Rip1 é necessário para a ativação da quinase IkappaB em resposta ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e tem sido implicado na resposta do receptor Toll-like 3 (TLR3) ao RNA de cadeia dupla. A produção de citocinas é prejudicada quando células rip1-/- são tratadas com TNF-alfa, poli(I-C) ou lipopolissacarídeo, implicando Rip1 nas vias TLR3 e TLR4 dependentes de Trif. Para examinar o papel de Rip1 na via TLR4 dependente de Trif, geramos células rip1-/- MyD88-/-. O lipopolissacarídeo não conseguiu estimular a ativação do NF-kappaB em células rip1-/-MyD88-/-, revelando que Rip1 também é necessário para a via de NF-kappaB induzida por TLR4 dependente de Trif. Além de ativar o NF-kappaB, as vias TLR3/4 também estimulam a ativação do fator regulador de interferon 3. No entanto, encontramos que a expressão de Rip1 estimula o NF-kappaB, mas não a atividade do fator regulador de interferon 3. Na via do TNF-alfa, Rip1 interage com a E3 ligase de ubiquitina Traf2 e é modificado por cadeias de poliubiquitina. Após a ativação do TLR3, Rip1 também é modificado por cadeias de poliubiquitina e é recrutado para o TLR3 junto com Traf6 e a quinase ativada por ubiquitina Tak1. Esses estudos sugerem que Rip1 utiliza um mecanismo semelhante, dependente de ubiquitina, para ativar a quinase IkappaB-beta em resposta aos ligantes do TNF-alfa e TLR3.