As mutações da Esclerose Lateral Amiotrófica têm o maior efeito desestabilizador na forma Apo e reduzida da SOD1, levando ao desdobramento e agregação oxidativa

As formas mutantes da Cu,Zn-superóxido dismutase (SOD1) que causam esclerose lateral amiotrófica familiar (ELA) exibem toxicidade que promove a morte de neurônios motores. Propostas para as propriedades tóxicas geralmente envolvem atividades catalíticas aberrantes ou agregação de proteínas. A impressionante estabilidade termodinâmica das formas maduras do SOD1 mutante da ELA (Tm>70 graus C) não é típica dos modelos de agregação de proteínas que envolvem desdobramento. Mais de 44 estados do polipeptídeo são possíveis, dependendo da ocupação de metais, do status de dissulfeto e do estado oligomérico; no entanto, não está claro quais formas podem ser responsáveis pela toxicidade. Recentemente, o dissulfeto intramolecular foi mostrado como necessário para a atividade da SOD1, levando-nos a examinar esses estados de vários mutantes da SOD1 causadores da doença. Descobrimos que as mutações da ELA têm o maior efeito na forma mais imatura da SOD1, desestabilizando o polipeptídeo livre de metal e reduzido por dissulfeto a ponto de estar desdobrado a temperaturas fisiológicas (Tm<37 graus C). Também descobrimos que os estados imaturos das proteínas mutantes da ELA (mas não do tipo selvagem) formam oligômeros prontamente em concentrações fisiológicas. Além disso, esses oligômeros são mais suscetíveis ao estresse oxidativo leve, que promove ligações cruzadas de dissulfeto incorretas entre cisteínas conservadas e impulsiona a agregação. Assim, são os polipeptídeos reduzidos por dissulfeto mais precoces na via de montagem da SOD1 que são mais desestabilizados em relação ao desdobramento e agregação oxidativa pelas mutações causadoras da ELA.