Recuperação de AKI Induzida por Vesículas Extracelulares Derivadas de Células Estromais Mesenquimatosas Transportando MicroRNAs

Mudanças fenotípicas induzidas por vesículas extracelulares estão implicadas na recuperação de AKI promovida por células estromais mesenquimatosas. MicroRNAs são candidatos potenciais para o reprogramação celular em direção a um fenótipo pró-regenerativo. O objetivo deste estudo foi avaliar se a desregulação de microRNA inibe o potencial regenerativo de células estromais mesenquimatosas e vesículas extracelulares derivadas em um modelo de AKI induzida por glicerol em camundongos severamente imunocomprometidos. Geramos células estromais mesenquimatosas desprovidas de Drosha para alterar a expressão de microRNA. Células com knockdown de Drosha produziram vesículas extracelulares que não diferiam das células do tipo selvagem em quantidade, expressão de moléculas de superfície e internalização dentro das células epiteliais tubulares renais. No entanto, essas vesículas mostraram uma regulação global para baixo de microRNAs. Enquanto células estromais mesenquimatosas do tipo selvagem e vesículas derivadas administradas por via intravenosa induziram recuperação morfológica e funcional em AKI, os correspondentes com knockdown de Drosha foram ineficazes. A análise de sequenciamento de RNA mostrou que os genes renais desregulados após lesão foram restaurados pelo tratamento com células estromais mesenquimatosas e vesículas derivadas, mas não com células e vesículas de knockdown de Drosha. A análise de ontologia gênica mostrou que em AKI há uma associação de genes regulados para baixo com metabolismo de ácidos graxos e genes regulados para cima com inflamação, interação de matriz-receptor e moléculas de adesão celular. Essas alterações reverteram após tratamento com células estromais mesenquimatosas do tipo selvagem e vesículas extracelulares, mas não após tratamento com os correspondentes de knockdown de Drosha. Em conclusão, a depleção de microRNA em células estromais mesenquimatosas e vesículas extracelulares reduziu significativamente seu potencial regenerativo intrínseco em AKI, sugerindo um papel crítico dos microRNAs na recuperação após AKI.