Expansões de repetições curtas em tandem (STR) são uma das principais causas de distúrbios neurodegenerativos; no entanto, sua heterogeneidade genética e clínica complica o diagnóstico. A detecção de STR ainda é limitada em rotinas de sequenciamento de próxima geração (NGS) com leituras curtas. Avaliamos o rendimento diagnóstico e a utilidade clínica da genotipagem computacional de STR em uma grande coorte turca de doenças neurodegenerativas. O ExpansionHunter foi aplicado aos dados de NGS de 3150 pacientes e 146 controles, visando 15 loci de STR associados a doenças. Para melhorar a genotipagem de regiões exônicas mal capturadas nos dados do exoma, o limite de cobertura do locus foi reduzido de 10× para 3×. Expansões candidatas foram inspecionadas visualmente usando o REViewer e validadas por métodos moleculares convencionais. A análise computacional detectou 28 expansões patogênicas e 160 intermediárias. Destas, 23 foram confirmadas como patogênicas, e oito inicialmente classificadas como intermediárias foram reclassificadas como patogênicas após validação convencional, resultando em 31 casos patogênicos em 28 famílias: HTT (n = 8), ATXN2 (n = 5), ATXN1 (n = 4), DMPK (n = 3), PABPN1 (n = 3), TBP (n = 2) e casos isolados em AR, ATN1 e CACNA1A. A redução do limiar de cobertura aumentou marcadamente as taxas de genotipagem em loci de baixa cobertura nos dados do exoma, particularmente em ATXN2. Os achados genéticos foram amplamente consistentes com o pré-diagnóstico clínico e o rendimento diagnóstico adicional foi de 0,95%. Esses achados apoiam a integração da análise de STR em diagnósticos neurogenéticos de rotina.
Khojakulov et al. (quarta-feira,) estudaram essa questão.