GDF15/MIC-1 Funciona Como um Fator Protetor e Antihipertrofia Liberado do Miocárdio em Associação com a Ativação da Proteína SMAD

Aqui identificamos o fator de crescimento e diferenciação 15 (GDF15) (também conhecido como MIC-1), um membro secretado da superfamilia do fator de crescimento transformador (TGF)-beta, como um novo fator regulador antihipertrofia no coração. O GDF15 não é expresso no coração adulto normal, mas é induzido em resposta a condições que promovem hipertrofia e cardiomiopatia dilatada. Para elucidar a função do GDF15 no coração, geramos camundongos transgênicos com superexpressão cardíaca específica. Os camundongos transgênicos para GDF15 eram normais, mas eram parcialmente resistentes à hipertrofia induzida por sobrecarga de pressão. A expressão de GDF15 em culturas de cardiomiócitos neonatais através de transferência gênica mediada por adenovírus antagonizou a hipertrofia induzida por agonista in vitro. A expressão transitória de GDF15 fora do coração por entrega intravenosa de adenovírus, ou por injeção direta de proteína recombinante de GDF15, atenuou a dilatação ventricular e a insuficiência cardíaca em camundongos com genes alvo da proteína lim do músculo através de um efeito endócrino. Por outro lado, a análise de camundongos com genes alvo de Gdf15 mostrou um aumento do crescimento hipertrofia cardíaca após a estimulação por sobrecarga de pressão. Os camundongos com genes alvo de Gdf15 também demonstraram uma perda acentuada no desempenho ventricular após apenas 2 semanas de estimulação por sobrecarga de pressão, enquanto controles do tipo selvagem mantiveram a função. Mecanicamente, a estimulação de GDF15 promoveu a ativação de SMAD2/3 em cardiomiócitos neonatais cultivados. A superexpressão de SMAD2 atenuou a hipertrofia dos cardiomiócitos de forma semelhante ao tratamento com GDF15, enquanto a superexpressão das proteínas SMAD inibitórias, SMAD6/7, reverteu os efeitos antihipertrofia de GDF15. Esses resultados identificam GDF15 como um novo fator autócrino/endócrino que antagoniza a resposta hipertrofia e a perda de desempenho ventricular, possivelmente através de um mecanismo envolvendo proteínas SMAD.