O domínio de repetição rico em leucina (LRR) do NLRP3 é necessário para a ativação do inflamassoma NLRP3 em macrófagos

O inflamassoma NLRP3 é um componente crítico da imunidade inata que defende o hospedeiro contra infecções microbianas. No entanto, sua ativação aberrante contribui para a patogênese de várias doenças inflamatórias. A ativação do inflamassoma NLRP3 induz a secreção de citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18 e a morte celular piroptótica. O NLRP3 contém um domínio de repetição rico em leucina (LRR) em seu terminus C. Embora modificações pós-traducionais neste domínio LRR tenham mostrado regular a ativação do inflamassoma NLRP3, o papel do domínio LRR completo na ativação do inflamassoma NLRP3 continua controverso. Aqui, geramos macrófagos de camundongo que expressam um mutante endógeno do NLRP3 sem o domínio LRR. A deleção do domínio LRR diminuiu a ativação do inflamassoma NLRP3 em macrófagos. Além disso, usando macrófagos deficientes em NLRP3 que foram reconstituídos com mutantes de NLRP3 sem o domínio LRR, encontramos que a deleção do domínio LRR inibiu a ativação do inflamassoma NLRP3. Mecanicamente, a deleção do domínio LRR inibiu a autoassociação do NLRP3, oligomerização e interação com o regulador essencial NEK7. Nossos resultados demonstram um papel crítico para o domínio LRR na ativação do inflamassoma NLRP3.