Localização e Acumulação Anormais de FLT3-ITD, uma Quinase de Tirosina Receptora Mutante Envolvida na Leucemogênese

A localização subcelular aberrante de receptores transmembrana mutantes é cada vez mais reconhecida como um possível mecanismo para uma qualidade de sinalização alterada que leva à transformação. Existem evidências de que quinases de tirosina receptoras mutadas da subclasse III, por exemplo, o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e a proteína KIT, estão localizadas de forma aberrante em cânceres humanos. Para analisar mais a fundo esse fenômeno, investigamos a localização de FLT3, uma quinase de tirosina receptora da subclasse III frequentemente mutada na leucemia. Por meio de coloração com imunofluorescência e microsscopia confocal, encontramos que em células COS7 transduzidas retroviralmente, a proteína do receptor FLT3 do tipo selvagem está localizada principalmente na superfície celular. Em contraste, uma proteína do receptor FLT3 mutante com uma duplicação em tandêm interna (ITD) se acumula em uma região perinuclear e não é detectável na membrana plasmática. Surpreendentemente, e em contraste com dados previamente publicados, o acúmulo intracelular de FLT3-ITD não pôde ser detectado no retículo endoplasmático (RE) nem no aparelho de Golgi. Além disso, a superexpressão transitória por si só leva ao acúmulo da proteína do receptor FLT3 do tipo selvagem no RE, além da localização na superfície, provavelmente devido ao transporte intracelular ineficiente pela maquinaria de classificação sobrecarregada da via secretora. Com base em nossos dados e no padrão de glicosilação imaturo de FLT3-ITD, especulamos que a proteína mutante reside provavelmente em um compartimento não identificado da via secretora entre o RE e o aparelho de Golgi.