A inibição da desidrogenase de aldeído e da sinalização de retinoides induz a expansão de células-tronco hematopoéticas humanas

A desidrogenase de aldeído (ALDH) é uma enzima que é expressa no fígado e é necessária para a conversão de retinol (vitamina A) em ácidos retinoicos. A ALDH também é altamente enriquecida em células-tronco hematopoéticas (HSCs) e é considerada um marcador selecionável de HSCs humanas, embora sua contribuição para o destino das células-tronco permaneça desconhecida. Neste estudo, demonstramos que a ALDH é um regulador chave da diferenciação das HSCs. A inibição da ALDH com dietilaminobenzaldeído (DEAB) atrasou a diferenciação das HSCs humanas que de outra forma ocorreria em resposta a citocinas. Além disso, a cultura de curto prazo com DEAB causou uma expansão de 3,4 vezes nas células humanas mais primitivas que podem ser avaliadas, as células repopuladoras de camundongos diabéticos não obesos/imunodeficiência combinada severa, em comparação com as células CD34(+)CD38(-)lin(-) do dia 0. Os efeitos do DEAB na diferenciação das HSCs puderam ser revertidos pela coadministração do agonista do receptor de ácido retinoico, ácido all-trans-retinoico, sugerindo que a capacidade da ALDH de gerar ácidos retinoicos é importante para determinar o destino das HSCs. O tratamento com DEAB também causou uma diminuição na sinalização mediada por receptor de ácido retinoico dentro das HSCs humanas, sugerindo diretamente que a inibição da ALDH promove a autorenovação das HSCs por meio da redução da atividade do ácido retinoico. A modulação da atividade da ALDH e da sinalização de retinoides é uma estratégia reconhecida anteriormente e eficaz para amplificar as HSCs humanas.