Validação de Modelos Farmacocinéticos Baseados em Fisiologia Usando o Score de Probabilidade Contínua Classificada: Além de Estar Certo em Média

Modelos farmacocinéticos baseados em fisiologia (PBPK) tornaram-se cada vez mais populares para o desenvolvimento de medicamentos informado por modelos (MIDD) na última década. Embora existam várias diretrizes para avaliação de modelos, estas são, por design, frequentemente de natureza geral e não específica. É claro quais passos devem ser realizados, mas não necessariamente como. Por exemplo, uma etapa de validação precisa ser realizada para verificar se as previsões de um modelo realmente correspondem a um conjunto de dados externo. No entanto, como quantificar isso ainda não está especificado. Neste artigo, propomos uma abordagem de validação mais rigorosa baseada no Score de Probabilidade Contínua Classificada (CRPS), uma métrica popular que quantifica explicitamente quão bem um modelo reproduz a distribuição dos dados observados. Crucialmente, quando aplicada à modelagem PBPK, essa métrica pode ser utilizada tanto em situações em que temos previsões em nível individual quanto em situações onde uma população virtual inteira é criada. O CRPS também pode ser utilizado para quantificar a diferença no desempenho preditivo de dois modelos concorrentes. Aplicamos essa técnica de validação para comparar dois modelos PBPK. Além disso, mostramos que usar uma abordagem de pontuação de habilidade facilita a validação de um único modelo. Embora nosso artigo se concentre em modelos PBPK, essa métrica é igualmente aplicável a outros modelos onde o objetivo é criar uma população virtual. Além disso, fornecemos uma ferramenta online facilmente acessível que pode ser usada para realizar o método de validação proposto.