Entrega mediada por exossomos de miR-9 induz propriedades semelhantes a fibroblastos associados ao câncer em fibroblastos mamários humanos

Está estabelecido que a interação entre microambiente e células cancerígenas desempenha um papel crítico no desenvolvimento tumoral, dada a dependência das células neoplásicas do suporte estromal. No entanto, como essa comunicação promove a ativação de fibroblastos normais (NFs) em fibroblastos associados ao câncer (CAFs) ainda não é bem compreendido. A maioria dos estudos de microRNA (miRNA) se concentrou nas células tumorais, mas há evidências crescentes de seu envolvimento na reprogramação de NFs em CAFs. Aqui, mostramos que miR-9, regulado positivamente em várias linhagens celulares de câncer de mama e identificado como miRNA pró-metastático, afeta as propriedades de fibroblastos mamários humanos, aumentando a transição para o fenótipo de CAF, contribuindo assim para o crescimento tumoral. Expresso em níveis mais altos em CAFs de mama triplo-negativos primários versus NFs isolados de pacientes, miR-9 melhora de fato as capacidades de migração e invasão quando transfectado em NFs imortalizados; vice-versa, essas propriedades são fortemente prejudicadas em CAFs após inibição de miR-9. Também demonstramos que miR-9 secretado pelo tumor pode ser transferido via exossomos para NFs receptores e essa captação resulta em mobilidade celular aumentada. Além disso, observamos que esse miRNA também é secretado por fibroblastos e, por sua vez, é capaz de alterar o comportamento das células tumorais, modulando seu alvo direto, E-caderina, e as NFs mesmas. Consistentemente com os efeitos biológicos observados, os perfis de expressão gênica de NFs após transfeção transitória com miR-9 mostram a modulação de genes principalmente envolvidos nas vias de motilidade celular e remodelação da matriz extracelular. Finalmente, conseguimos confirmar a capacidade de NFs transfectados temporariamente com miR-9 de promover o crescimento tumoral in vivo. Juntas, essas dados fornecem novas percepções sobre o papel de miR-9 como um jogador importante na comunicação entre células cancerígenas e estroma.