Mapeamento da morte súbita infantil com síndrome de disgenesia dos testículos (SIDDT) por uma varredura do genoma SNP e identificação da perda de função de TSPYL

Identificamos um fenótipo letal caracterizado por morte súbita infantil (por parada cardíaca e respiratória) com disgenesia dos testículos em homens Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) número de acessão 608800. Vinte e um indivíduos afetados com esta síndrome autossômica recessiva foram identificados em nove famílias separadas entre os Amish da Velha Ordem. Arrays de genotipagem de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) de alta densidade contendo 11.555 polimorfismos de nucleotídeo único uniformemente distribuídos pelo genoma humano foram usados para mapear o lócus da doença. Uma varredura de autozigosidade em todo o genoma localizou o gene da doença em um intervalo de 3,6 Mb no cromossomo 6q22.1-q22.31. Este intervalo continha 27 genes, incluindo dois genes y-like específicos do testículo (TSPYL e TSPYL4) de função desconhecida. A análise de sequência do gene TSPYL em indivíduos afetados identificou uma mutação de frameshift homozigótica (457₄58insG) no códon 153, resultando na truncagem da tradução no códon 169. A truncagem leva à perda de um domínio peptídico com forte homologia à família de proteínas de montagem de nucleossomos. Construtos de expressão de fusão com GFP foram construídos e demonstraram perda de localização nuclear do TSPYL truncado, sugerindo perda de uma região de localização nuclear além da perda do domínio de montagem de nucleossomos. Esses resultados elucidam a patogênese de um transtorno de diferenciação sexual e morte súbita mediada pelo tronco cerebral, além de oferecer insights sobre um mecanismo de regulação transcricional.